Tilståelsen handler om jakten på en ekte morder i Storbritannia. Serien starter da 22 år gamle Sian O'Callaghan ble meldt savnet i 2001. Hun hadde vært ute på byen med venner, men kom aldri hjem.

Etterforskningen ble ledet av den erfarne overbetjenten Stephen Fulcher (Martin Freeman). Til slutt fant han henne drept, og mye tydet på at gjerningspersonen kunne ha tatt livet av flere.