Kan statistikk og matematikk redde like mange liv som nye medisiner?
Med statistiske datamodeller kan vi simulere effekten av millioner av behandlingsalternativer og finne den beste behandlingen for hver enkelt kreftpasient.
Viten er Aftenpostens satsing på forskning og vitenskap, der forskere og fagfolk fra hele landet bidrar med artikler.
Kreftregisteret samler data om alle krefttilfeller i Norge. I 2018 levde 49.344 kvinner med en brystkreftdiagnose som del av sin sykdomshistorikk. 650 døde av sykdommen samme år. De aller fleste hadde blitt behandlet med én eller flere av de nesten 70 medisinene som brukes til å bekjempe denne kreftformen, men legene lyktes altså ikke med å fjerne svulstene. Hvorfor har vi så mange forskjellige kreftmedisiner, og hvorfor har vi ikke alltid riktig medisin for hver pasient?
Ikke én sykdom, men mange
«Brystkreft» er egentlig en samlebetegnelse på en hel gruppe sykdommer. Kliniske studier, det vil si utprøvende behandling, har indikert hvilke medisiner som er mest effektive for hver undergruppe. En pasient gjennomgår derfor innledende undersøkelser for å kategorisere svulsten med bildeundersøkelser som mammografi, ultralyd og eventuelt med magnetisk resonansmaskiner (MR).
Ved biopsi tas det ut prøver med kreftvev som blir studert i mikroskop for å identifisere, beskrive og telle kreftceller. Gener undersøkes for å finne spesifikke og karakteristiske mutasjoner og funksjonsdefekter. Når legene har klassifisert pasienten innenfor én undergruppe av brystkreft, styrer dette valget av videre behandling.
Store individuelle forskjeller
Beslutningen om valg av behandlingsform etter en kreftdiagnose blir følgelig tatt på grunnlag av forventet, gjennomsnittlig resultat for den undergruppen pasienten tilhører. Imidlertid er brystkreftpasienter ofte veldig ulike, selv innenfor hver av sykdommens undergrupper. Dette er årsaken til at en foretrukket medisin fra en klinisk studie fungerer for kanskje bare 30–50 prosent av pasientene avhengig av type sykdom og klinisk bilde. De øvrige opplever liten eller ingen positiv effekt av behandlingen, men ofte ubehagelige bivirkninger.
Maskiner skal lære seg hvor farlig kreften er
Moderne kreftforskning er derfor sterkt fokusert på persontilpasset terapi, det til si å finne hva som vil virke best for hver enkelt pasient. Utfordringene er imidlertid formidable.
For det første vet vi ikke hvordan vi skal teste hvert av de tilgjengelige legemidlene for akkurat denne pasientens kreftsykdom.
For det andre kan hver medisin gis i ulike doser og med varierende frekvens. Når det i tillegg er aktuelt å bruke kombinasjoner av to eller tre medisiner, oppstår millioner av ulike behandlingsalternativer. Selv om vi kunne trekke ut kreftceller av svulsten og teste, ville det ta måneder eller år å analysere effekten i hvert tilfelle.
Paradokset er at vi sannsynligvis allerede har tilgang på effektive behandlinger for de fleste svulster, kanskje for alle, men å finne dem manuelt, er som å finne nålen i høystakken.
Modell av svulsten
Tenk om vi kunne bruke en datamaskin til å lage en nøyaktig modell av svulsten vi skal behandle. Med noen millioner kopier av modellen kunne vi gjøre databeregninger som simulerer resultatene av hvert eneste tenkelige behandlingsalternativ. Legen kunne da velge å bruke et av dem som får svulsten til å forsvinne. Er dette mulig, eller er det ren science fiction?
For å få det til, må vi først lage en modell av hvordan en svulst vokser eller krymper under forskjellige betingelser og behandlinger. Det gjør vi ved å lage matematiske ligninger som beskriver grunnleggende regler kreftcellene følger i ulike utviklingstrinn. Dette vet vi mye om allerede.
En kreftcelle trenger for eksempel oksygen. Hvis det er nok oksygen, vil den dele seg, i motsatt fall vil den hvile eller til og med dø. Dette kan oversettes til matematiske ligninger. Enkelte cellegifter dreper kreftcellene akkurat under celledeling fordi de da er mest sårbare. Vi må derfor følge hver enkelt celle og vite når den deler seg. Igjen en regel som kan implementeres i en algoritme.
Varierer fra pasient til pasient
Noen regler er stokastiske, det vil si at utfallet ikke alltid er det samme. Når vi spør om kreftceller i vev med lite oksygen vil dø, er ikke svaret et enkelt ja eller nei, men en gitt sannsynlighet. Den kan for eksempel være 50 prosent, 10 prosent eller ukjent. Modellen av svulsten har totalt rundt 100 slike ukjente parametere, som kan variere sterkt fra pasient til pasient. Det er blant annet derfor brystkreftpopulasjonen er så heterogen.
Andre trinn er å estimere disse parameterne med tilstrekkelig presisjon for hver enkelt pasient slik at resultatet av simuleringene blir pålitelig. Dette gjøres ved hjelp av statistiske metoder basert på pasientdata, slik som MR-bilder, genetiske signaturer og forandringer i vevet.
Tredje og siste trinn er å bruke rå datakraft til å kjøre den komplekse algoritmen for ethvert mulig behandlingsalternativ. Jo raskere datamaskinen kan gjøre dette, jo kortere tid tar det å komme frem til anbefalingene til legen.
Skreddersydd kreftbehandling skåner pasienten
Personlig kreftterapi
Den gode nyheten er at forskere ved Universitetet i Oslo og Oslo universitetssykehus nå har vist at hvert av de tre trinnene kan gjennomføres. Vi har brukt modeller og statistiske metoder til å simulere forløpet til en håndfull ekte pasienter og oppnådd tilfredsstillende presisjon og grad av individualisering, alt innenfor en rimelig tidsramme. Teknologien fremstår derfor som en lovende tilnærming til personlig kreftterapi.
Likevel er det fortsatt mye som gjenstår. Bedre data, mer realistiske modeller, nye kliniske målinger og mange smarte ideer trengs for å kunne levere et fullgodt verktøy. Metoden må forbedres og testes på hundrevis av pasienter i løpet av de neste 5–10 år for å dokumentere hvor nyttig resultatene er.
Algoritmer og kunstig intelligens (KI) vil endre vår verden. Men vi må være tålmodige: Som annen intelligens, utvikler den seg sakte, under harde forhold og etter mye trening. I klinisk praksis vil KI i form av simuleringsbasert personlig kreftbehandling frigjøre legenes tid til å fokusere på det de er best til: kritisk tenking, komplekse situasjoner, kreativitet og kommunikasjon med pasienter. I fremtiden kan statistikk og matematikk bidra til å redde like mange liv som nye medisiner.
Rettelse: I den opprinnelige artikkelen sto det at 3568 døde av brystkreft i Norge i 2018. Det riktige er at det ble registrert 3568 nye tilfeller av brystkreft, og 650 døde av sykdommen, ifølge Dødsårsaksregisteret. Dette er nå rettet.
Artikkelforfattere:
Arnoldo Frigessi,
professor i statistikk, Universitetet i Oslo og Oslo universitetssykehus
Alvaro Köhn Luque,
forsker, Universitetet i Oslo
Olav Engebråten,
overlege og forsker, Oslo universitetssykehus og Universitetet i Oslo
Vessela Kristensen,
professor, Oslo universitetssykehus og Universitetet i Oslo
Carl Henrik Gørbitz,
professor, direktør UiO:Livsvitenskap, Universitetet i Oslo
