Viten

Nanopartikler mot prostatakreft

Kan nanopartikler mot prostatakreft være fremtiden for «Movember»? Forskere ved Universitetet i Oslo forbereder seg på forsøk på pasienter.

Årets norske Movemberaksjon har i følge arrangørene samlet inn over 7 millioner kroner til forskning på prostata- og testikkelkreft. Bildet er fra «World Beard and Moustache Championships» i Tyskland i 2009. Foto: Ralph Orlowski / NTB Scanpix

  • Fahri Saatcioglu
  • Margrethe Storm
Viten er Aftenpostens satsing på forskning og vitenskap, der forskere og fagfolk fra hele landet bidrar med artikler.

Nok en november måned har passert hvor en hel del norske menn har latt bartene sine gro. Kampanjen “Movember” ble startet for noen få år siden i Australia og er ment å øke oppmerksomheten rundt menns helse og spesielt prostatakreft.

Mange av oss har et familiemedlem, en venn eller en bekjent som har vært rammet av kreft. Prostatakreft er den hyppigst diagnostiserte og mest dødelige kreftformen blant menn i den vestlige verden, med unntak av lungekreft. Om lag 5000 norske menn blir årlig rammet av denne krefttypen og sjansen er stor for at omtrent en femtedel av disse vil dø av årsaker forbundet med kreften.

De fleste menn diagnostisert med prostatakreft i dag vil sannsynligvis dø med, og ikke av, selve kreften. Det er likevel en andel menn som utvikler en aggressiv variant av sykdommen og for disse er ofte kreften dødelig. I tillegg opplever mange pasienter betydelige bivirkninger fra behandlingsregimene som kan være vanskelige å håndtere. Det er derfor et økt behov for nye metoder som kan skille mellom sakte-voksende og aggressiv prostatakreft, samt å utvikle nye og mer effektive behandlingsformer.

Prostatakreft

Fahri Saatcioglu Foto: Shane D. Colvin

Margrethe Storm Foto: Privat

For å kunne utvikle nye terapeutiske behandlingstilbud til de ulike pasientgruppene er det viktig med en grunnleggende forståelse av biologien til normale prostataceller og prostatakreftceller. Prostatakjertelen er en del av det mannlige urinveissystemet og dets hovedfunksjon er å sekrere proteiner, mineraler og andre metabolitter til sæden og bidrar på den måten til at sædcellene fungerer slik de skal.Prostatakjertelen er avhengig av mannlige kjønnshormoner, androgener, for normal funksjon og vekst. Androgener, som testosteron, er produsert i testiklene og sirkulerer i blodet og er ansvarlige for mannlige kjønnskarakteristika og spiller viktige roller i den normale fysiologien. Når androgener når sine målceller vil de i cellene binde til androgenreseptoren (AR) som igjen vil skru på eller av gener.

Forskning har vist at prostatakreft er avhengig av androgener for å vokse. Tradisjonell behandling har derfor hatt som mål å fjerne disse hormonene fra sirkulasjonen, enten ved å benytte seg av anti-androgener eller testosteron-senkende behandlinger, i tillegg til kirurgisk kastrering. I mange tilfeller kommer kreften likevel tilbake, i en aggressiv ”kastrasjon-resistent” form, som det per dags dato ikke finnes noen helbredende kur for.

Signalveier i prostatakreft

Vårt laboratorium har lenge vært interessert i hva som skiller en vanlig prostatacelle fra en prostatakreftcelle og hvordan en vanlig celle utvikler seg til å bli en kreftcelle. Ved å studere androgen signalisering i prostatakreftceller har vi oppdaget et protein som har en viktig funksjon når det kommer til kreftcellenes overlevelsesevne. Dette proteinet, kalt kallikrein 4 (KLK4), ble identifisert for 15 år siden i vårt laboratorium. Vi har tidligere vist at KLK4 nivået i prostatakreftceller er økt i respons til androgener, funnet spesifikt i prostata og forekommer i større mengder i prostatakreft sammenlignet med normal prostata.

Vi har nylig publisert en studie i det anerkjente tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), hvor vi har vist at KLK4 regulerer to av de mest fundamentale prosessene i celler: cellevekst og celledød. I den nye studien, som ble gjort i samarbeid med forskere fra Oslo Universitetssykehus, MD Anderson Cancer Center i Texas og Portuguese Cancer Institute i Porto, fant vi at KLK4 har en nøkkelrolle i kreftcellene ved å være nødvendig for både vekst og overlevelse til prostatakreftceller. Vi fant, med Yang Jin og Su Qu i spissen, at KLK4 regulerer to av de mest sentrale signalveiene i prostatakreftceller. En av disse er aktivert av androgener, mens den andre, kalt mTOR, er funnet å være aktivert i en rekke kreftformer. Tidligere studier har vist at disse to signalveiene leder til økt prostatakreftcellevekst.

Kompenserer

De to signalveiene ser ut til å kompensere for hverandre: hvis en signalvei slås av, vil den andre slås på. Det er derfor viktig å hemme begge veiene for å hindre vekst av prostatakreftceller. KLK4 viste seg å være nødvendig for aktivering av begge signalveiene, både androgen og mTOR signalisering. Når vi i laboratoriet fjernet KLK4 fra prostatakreftceller så vi en kraftig nedgang i antall kreftceller. Ved å redusere cellens produksjon av KLK4 proteinet, gjennom såkalt ”small interfering RNA” eller siRNA, observerte vi i cellekultur en betydelig hemming av cellevekst.

Ved hjelp av molekylærbiologiske og biokjemiske teknikker så vi at KLK4 interagerte med et protein kalt PLZF, som negativt regulerte nivået og aktiviteten til AR, det vil si androgen signalisering var hemmet (Figur 1). PLZF hadde i tillegg en negativ effekt på mTOR signalisering. Når KLK4 bandt seg til PLZF, ble PLZF inaktivert, og AR og mTOR ble på ny aktivert. Dette resulterer i at begge signalveiene er aktiverte og fører til økt vekst for prostatakreftcellene.

Modellen beskriver interaksjonene mellom androgenreseptoren (AR), KLK4 og PLZF, og de funksjonelle konsekvensene for prostatakreftcellene. Foto: Figuren er modifisert fra Jin et al., PNAS 110(28):E2572-81.

Ny terapi for prostatakreft?

På bakgrunn av disse funnene genererte vi et medikament som fjerner KLK4 fra kreftcellene og ved hjelp av nanoteknologi kan leveres intravenøst til mus. Nanoteknologi innebærer manipulering av materialer på nanoskalanivå (en nanometer (nm) er en milliarddels meter). Nanoteknologi kan benyttes innenfor en rekke områder som medisin, elektronikk og landbruk.

Et av de viktigste anvendelsesområdene for nanomaterialer er i klinisk medisin som bærere for legemidler. Vi har her tatt i bruk en ny teknologi som baserer seg på nanoliposomer, hvor siRNA er pakket inn i små fettsyredråper som bare er noen få nm i størrelse. Disse har lang levetid i blodet og kan tas opp av kreftcellene. Påfølgende studier med dette medikamentet har så langt vært svært lovende. Når vi behandlet mus som har humane prostatakreftsvulster med dette medikamentet så vi en kraftig reduksjon i omfanget av svulstene, og i enkelte tilfeller var kreften helt borte.

Vårt fremtidige mål er å kunne videreføre disse resultatene til mennesker og håper på lengre sikt at de kan brukes til å hindre spredningen av prostatakreft, og om mulig fullstendig fjerne den. Vi har lenge trodd at KLK4 er viktig i prostatakreft og kan nå endelig presentere KLK4 som et terapeutisk mål i denne kreftformen. Vi ser frem til å fortsette med eksperimenter på pasienter med prostatakreft. Dette er også en påminnelse om hvordan grunnforskning over tid leder til nye behandlingsformer i klinikken.

Mus med humane prostatakreftceller ble intravenøst behandlet med nanopartikler som inneholdt enten kontroll (blå linje) eller KLK4 siRNA (rød linje). Størrelsene på svulstene ble målt ukentlig. Kontrollbehandling hadde ingen effekt på kreftcellenes vekst, mens svulster behandlet med KLK4 siRNA ble betydelig mindre og var nesten forsvunnet etter 5 uker med behandling. Foto: Figuren er modifisert fra Jin et al., PNAS 110(28):E2572-81.

Relevante artikler

  1. A-MAGASINET

    Kreftbehandling er i inne i en revolusjon. Kjell Verner Larsen er en av dem som havnet midt i den.

  2. A-MAGASINET

    Syv mennesker fikk kreft. Dette er senskadene de må leve med.

  3. NORGE

    Arvet livsfarlig genfeil fra Svartedauen

  4. VITEN

    «Facebook-skandalen er en parantes. Spredningen av personlig informasjon vil fortsette å øke»

  5. VITEN

    Hvorfor har vi egentlig sex?

  6. VITEN

    Boligmarkedet flater aldri ut. Det er rett og slett umulig.